Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология

На правах рукописи


Юкина Марина Юрьевна


Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические нюансы диагностики и исцеления.


14.01.02-эндокринология


АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата мед наук


Москва-2011

Работа выполнена в ФГУ «Эндокринологический научный центр» Минздравсоцразвития Рф (директор- академик РАН и РАМН И Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология.И. Дедов)


Научный управляющий: Трошина Екатерина Анатольевна

доктор мед наук, доктор
Научный консультант: ^ Бельцевич Дмитрий Германович

доктор мед наук

Официальные оппоненты: Рожинская Людмила Яковлевна

доктор мед наук, доктор

^ Бондаренко Владимир Олегович
доктор мед наук, доктор Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология


Ведущее учреждение: 1-ый Столичный Муниципальный Мед Институт им. И.М. Сеченова



Защита состоится «___»_____________2011г. В 14 часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.126.01 при ФГУ «Эндокринологический научный центр» Минздравсоцразвития Рф по адресу: 117036, г Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология.Москва, ул. Дм.Ульянова, д.11.


С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Эндокринологический научный центр» Минздравсоцразвития Рф

Автореферат разослан «___»_____________2011г.


Ученый секретарь Диссертационного Совета

доктор мед наук, доктор Е.А.Трошина


^ Общая черта работы

Актуальность темы

Понятно, что феохромоцитома Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология является относительно редчайшей опухолью и отсутствие правильного исцеления может привести к смертельным последствиям. Характеристики распространенности феохромоцитомы разноплановы. Приводятся данные о каждогодней заболеваемости 3-8 человек на миллион населения и распространенности примерно 1:4500 - 1:1700 [Pacak Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология K et al., 2007]. Но, настоящая распространенность феохромоцитомы неведома, потому что данные, приобретенные в исследовательских работах, зависят от критериев подбора пациентов и могут существенно различаться. Так, в выборке пациентов с артериальной гипертензией не Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология учитываются пациенты без увеличения АД, а при аутопсиях не учитываются пациенты, ранее прооперированные по поводу феохромоцитомы.

В 85% наблюдений феохромоцитома манифестирует в возрасте до 40 лет, поражая более трудоспособную часть населения. У 30% нездоровых болезнь в Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология первый раз выявляется в возрасте до 20 лет [Klingler et al., 2001].

При наследных формах заболевания, имеющих больший потенциал злокачественности и склонность к рецидивированию, общее состояние пациентов и прогноз заболевания отягощается наличием сопутствующих опухолевых болезней Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология. Своевременное выявление сопутствующих опухолевых и гормональных проявлений является принципиальным фактором в ведении пациентов с генетически-детерминированными феохромоцитомами, потому что это определяет прогноз заболевания, последующую стратегию исцеления и наблюдения за пациентом.

К Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология истинному моменту идентифицированы мутации 6 генов, которые обуславливают наследные катехоламинпродуцирующие феохромоцитомы: RET-протоонкоген, VHL-ген, NF1-ген, ^ SDHD-, SDHC- и SDHB-гены. Рутинно проводимое генетическое исследование 4 из вышеуказанных генов (RET, VHL, SDHB Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология и SDHD) ярко показало, что наследная причина хромаффинных опухолей выявляется никак не у 10 % пациентов, как представлялось ранее, а у существенно большего числа нездоровых (30 -42%) [Amar L et al., 2005, Jimenez C et al., 2006, Benn DE Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология et al., 2005]. В связи с конфигурацией эпидемиологических представлений об удельном весе генетически-детерминированных феохромоцитом животрепещуще исследование фенотипических и лабораторных особенностей разных семейных форм заболевания: время манифестации заболевания, частота мультицентрического, вненадпочечникового, метастатического Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология поражения, преобладающий нрав опухолевой секреции.

При наследном синдроме любая нейроэндокринная клеточка опухоли обладает высочайшим потенциалом пролиферации. В текущее время, нет одного представления относительно способности выполнения органосохраняющих операций с оставлением коры надпочечника Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология у пациентов с наследным вариантом опухоли, потому что таковой объем операции связан со значимым возрастанием риска местного рецидива опухоли, с следующим высочайшим риском интра- и послеоперационных осложнений с одной стороны и бессрочному приему кортикостероидов с Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология ухудшением свойства жизни с другой стороны [Yip L et al., 2004].

В текущее время в качестве аспекта злокачественного поражения принято считать наличие опухолевого поражения костей и паренхиматозных органов. Спектр выявления Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология метастатического поражения при феохромоцитоме колеблется в огромных границах - от 3 % до 36%. Также, нет точного осознания относительно злокачественного потенциала при синдроме МЭН 2 типа - от 0 % до 10%. [John H et al., 1999]. Животрепещущим является определение метастатического потенциала Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология разных вариантов генотипических поражений. Прогнозирование злокачественного потенциала, поможет найти нрав наблюдения за такими пациентами.

Для определения распространенности поражения (первично-множественного либо метастатического процесса, рецидива) употребляются дорогостоящие визуализирующие способы исследования, с различной лучевой нагрузкой: компьютерная, магнитно Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология-ядерная и позиционно-эмиссионная томографии, сцинтиграфия с метайодбензилгуанидином и другие. Но, остаются неясными показания к применению накопительных способов топической диагностики при разных генетических вариантах феохромоцитомы.

Таким макаром, многосторонний анализ генетически-детерминированных феохромоцитом Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология нужен для разработки хорошей стратегии ведения этих пациентов.

^ Цель работы: улучшение результатов диагностики и исцеления пациентов с генетически-детерминированной феохромоцитомой.

Задачки исследования:

  1. Найти клинические особенности генетически-детерминированных феохромоцитом:

  1. Найти лабораторные особенности генетически-детерминированных феохромоцитом на основании исследования экскреции фракционированных метанефринов:

  1. Найти топографические особенности генетически-детерминированных феохромоцитом:

  1. Найти лучший объем оперативного вмешательства при генетически-детерминированных феохромоцитом

^ Научная новизна: В истинной работе в первый раз в Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология Русской Федерации исследована связь меж нравом анамнестических (клинических) данных пациента, генетических нарушений и медицинской злостью феохромоцитомы. В итоге проведенного исследования получены достоверные данные об отсутствии у пациентов с синдромом МЭН 2 типа злокачественной феохромоцитомы Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология и вненадпочечниковой локализации опухоли. Выявлена связь генетической принадлежности к синдрому МЭН 2 типа и преимущественного адреналинового типа секреции. Определено, что для синдрома МЭН 2 типа типично обоестороннее мультицентрическое поражение надпочечников. Показано, что риск рецидива после Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология органосохраняющей операции очень высок у пациентов с генетически-детерминированными феохромоцитомами.

^ Практическая значимость:На основании приобретенных в работе данных определен и внедрен диагностический метод ведения нездоровых с феохромоцитомой, в каком уточнены:

^ Апробация работы и Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология публикации: Главные положения диссертации представлены в виде устного доклада на Всероссийском конгрессе «Высокие технологии в эндокринологии» (Москва, ноябрь 2009 г). Диссертация апробирована на межотделенческой научной конференции ФГУ ЭНЦ 14 марта 2011г. По теме диссертации Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология размещено 7 печатных работ.

^ Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на 128 страничках машинописного текста, содержит 14 таблиц и 20 рисунков, состоит из введения, 4 главных глав, заключения, выводов, практических советов, перечня литературы, включающего 326 источников.

^ Материалы и способы исследования

В Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология ФГУ Эндокринологический научный центр проведено ретроспективное описательно-аналитическое сравнительное исследование 167 пациентов с феохромоцитомой. Пациенты обследованы и оперированы с 1979 по 2010гг. У всех пациентов диагноз феохромоцитомы доказан плодами гистологического исследования. Пациенты Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология были разбиты на две группы: спорадическая (n=40) и генетически-детерминированная феохромоцитома (n=127).

^ Аспектами включения являлись:

1) Группа генетически-детерминированной феохромоцитомы

Двухсторонняя феохромоцитома либо односторонняя феохромоцитома с совокупой других болезней, подтверждающих наследный генез феохромоцитомы либо/и Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология с наличием в семейном анамнезе родственников с феохромоцитомой либо/и с генетическим доказательством наследной феохромоцитомы (синдром МЭН 2 типа, болезнь фон Гиппеля-Линдау).

2) Группа спорадической феохромоцитомы (3 группа)

Пациенты с однобокой феохромоцитомой Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология, без отягощенного домашнего анамнеза и болезней ассоциированных с феохромоцитомой в рамках генетических синдромов.

^ Аспектом исключения являлось:

1) Группа генетически-детерминированной феохромоцитомы

Наличие однобокой феохромоцитомы без совокупы синдромов, подтверждающих наследный генез феохромоцитомы (синдром МЭН 2 типа- медуллярный рак Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология щитовидной железы, болезнь фон Гиппеля-Линдау- гемангиоматоз сетчатки и ЦНС) и/либо без генетического доказательства наследной феохромоцитомы (синдром МЭН 2 типа, болезнь фон Гиппеля-Линдау) либо двухсторонняя феохромоцитома диагностированная после выявления Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология параганглиомы (SDH- синдром).

2) Группа спорадической феохромоцитомы (3 группа)

Двухсторонняя и вненадпочечниковая феохромоцитома, односторонняя феохромоцитома с совокупой других болезней, подтверждающих наследный генез феохромоцитомы либо с наличием в семейном анамнезе родственников с феохромоцитомой либо с генетическим доказательством Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология наследной феохромоцитомы.

Дальше группа с генетически-детерминированной феохромоцитомой также была разбита на две группы относительно генетической принадлежности к синдрому МЭН 2 типа и заболевания фон Гиппеля-Линдау:

1 группа (синдром МЭН 2 типа)- 66 пациентов, у Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология каких на генном уровне и/либо клинически (сочетание феохромоцитомы и медуллярного рака) доказан синдром МЭН 2 типа. В отсутствии генетического исследования, нужно наличие как минимум 2-х традиционных компонент синдрома для постановки диагноза.

2 группа - 61 пациент Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология, у каких на генном уровне и/либо клинически (сочетание феохромоцитомы и гемангиоматоза сетчатки, ЦНС) доказана заболевания фон Гиппеля-Линдау. В отсутствии генетического исследования, нужно наличие как минимум 2-х традиционных Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология компонент синдрома для постановки диагноза (Рис.1).



Набросок 1. Дизайн исследования.

^ Проводился анализ последующих характеристик у пациентов с генетически- детерминированной феохромоцитомой:

-возраст начала и нрав клинических проявлений феохромоцитомы,

-заключение гистологического исследования послеоперационного материала,

-наличие метастазов Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология феохромоцитомы,

-локализация феохромоцитомы,

-данные молекулярно-генетического исследования,

-возраст при первичном хирургическом лечении,

-возраст при хирургическом лечении феохромоцитомы в

контралатеральном надпочечнике,

-возраст при повторном хирургическом вмешательстве при местном

рецидиве феохромоцитомы надпочечника,

-особенности секреции Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология по данным фракционированных

метанефринов,

-размер удаленной опухоли,

-мультифокальность опухоли,

-наличие болезней, сопутствующих феохромоцитоме в рамках семейных синдромов

Гистологическое исследование феохромоцитомы проводилось в отделении патоморфологии ФГУ ЭНЦ (руководитель- доктор Абросимов А.Ю.). Использовалась Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология расцветка препаратов гематоксилином и эозином по принятой методике («Микроскопическая техника» под ред. Д.С.Саркисова, Ю.Л.Перова, М., Медицина,1996). Для верификации корковых структур использовали расцветку суданом-III либо суданом черным Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология. Диагноз формулировался в согласовании интернациональной гистологической систематизацией опухолей ВОЗ в редакции 1983 года. Наличие метастазов феохромоцитомы оценивалось согласно советам ВОЗ от 2004г: отсутствие отдаленных метастазов в паренхиматозных органах и костной ткани. Для определения размера опухоли Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология употреблялся обозначенный в гистологическом заключении поперечник феохромоцитомы. При наличии мультифокального поражения размер опухолевой ткани являлась сумма поперечников всех образований.

Молекулярно-генетическое исследование проводилось в разных генетических лабораториях, в том числе в Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология Лаборатории отделения наследных эндокринопатий ФГУ ЭНЦ (руководитель- д.м.н. Тюльпаков А.Н.). Кровь пациентов собиралась в пробирки с EDTA. ДНК выделяли из лейкоцитов периферической крови при помощи мини-комплекта QIAMP DNA (QIAGEN Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология, Hilden, Германия). RET- и VHL-гены были проанализированы, используя ПЦР - способ.

Экскреция метанефрина и норметанефрина в дневной моче определялась в лаборатории гормонального анализа ФГУ ЭНЦ (руководитель- доктор Н.П.Гончаров) способом иммуноферментного анализа Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология при помощи коммерческих наборов конторы IBL (Германия) для метанефрина и норметанефрина. Дневная моча собиралась с консервантом (высоконормальная соляная кислота) в холодовом режиме (хранение и транспортировка при температуре до 10 градусов Цельсия). За Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология обычные характеристики дневной экскреции метилированных производных катехоламинов были приняты значения для метанефрина 20-312 мкг/день и 30-440 мкг/день для норметанефрина, выработанные на случайной выборке лиц общей популяции.

Объем проведенных лабораторно-инструментальных способов исследовательских работ Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология. Уровень дневной экскреции метанефрина и норметанефрина в моче на разных шагах обследования и исцеления был изучен у 58 пациентов. Патоморфологический анализ проведен 167 клиентам. Генетическое исследование проведено 69 клиентам.

Статистическая обработка приобретенных результатов проводилась при Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология помощи стандартных способов статистического анализа с внедрением программного обеспечения для компьютера: Statistica 6.0. Для предоставления приобретенных данных использовались способы описательной статистики. Результаты представлены как медиана и границы интерквартильного отрезка (IQR), по мере надобности Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология указан минимум-максимум и ± SD. Количественные данные в группах проверялись на нормальность рассредотачивания при помощи теста Шапиро-Уилка, потом проверялась догадка о равенстве дисперсий при помощи теста Левена. Так как Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология во всех случаях рассредотачивание отличалось от обычного, использовались непараметрические способы анализа данных. Для проверки статистических гипотез при анализе количественных признаков несвязанных групп употреблялся аспект Манна-Уитни, а высококачественных χ2 с поправкой Йетса. Выявление меры Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология линейной связи меж параметрами проводилось при помощи коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Различия принимались как статистически важные при р<0,05.


^ Результаты и их обсуждение

Общая черта групп

Рассредотачивание пациентов по полу в группах

Результаты работы основаны на данных Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология анамнеза и обследования 167 пациентов с феохромоцитомой: 38 % парней и 62% дам (n=64 и n=103 соответственно; р<0,00001). В группе пациентов с синдромом МЭН 2 типа (n=66): 36% парней и 64% дамы (n=24 и n=42 соответственно; р=0,0017). В группе пациентов с заболеванием фон Гиппеля-Линдау (n=61): 53% парней и 47% дам (n=32 и n=29 соответственно; р>0,05). В группе пациентов со спорадической феохромоцитомой (n=40): 20% парней и 80% дам (n=8 и n=32 соответственно; р<0,00001).Таким макаром, приобретенные данные Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология сравнимы с данными других исследовательских работ - феохромоцитома встречается практически в одинаковой мере - как у парней, так и у дам, с маленьким преимуществом для дам.


^ Молекулярно-генетическое исследование

При проведении молекулярно-генетического исследования Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология практически у всех пациентов с МЭН 2 типа выявлена мутация в 634 кодоне 11 экзона (n=36) и в 918 кодоне 16 экзона (n=12), отличающихся более брутальным течением медуллярного рака щитовидной железы:67% и 22% соответственно. Также в исследовании были пациенты с Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология мутацией в 611(n=1), 791(n=2) кодонах и с делецией в 632-636 кодонах(n=2).

Таким макаром, с целью понижения денежных издержек на молекулярно-генетическое исследование, определение мутации RET должно проводиться в несколько шагов: с учетом Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология анализа синдромальной патологии первично нужно исследование более нередко встречаемых мутаций: в 634 и 918 кодонах.

В группе пациентов с заболеванием фон Гиппеля-Линдау молекулярно-генетическое исследование проведено 15 клиентам: 2 пациента имели мутацию в 157 кодоне, 2 пациента в Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология 161 кодоне, 2 пациента в 163 кодоне, 1 пациент в 167 кодоне,1 пациент в 213 кодоне. Таким макаром, в отличие от пациентов с МЭН 2 типа, достоинства для определенного вида мутации во 2 группе не отмечено.


^ Составляющие синдрома МЭН Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология 2 типа

Медуллярный рак щитовидной железы. У всех пациентов 1 группы в нашем исследовании в анамнезе фигурировал медуллярный рак щитовидной железы. Самая ранешняя клиническая манифестация медуллярного рака (узловой зоб) выявлена в 12 лет при мутации Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология в 918 и 634 кодонах, в 17 лет при делеции в 632-636 кодонах, в 44 года при мутации в 791 кодоне и в 54 года при мутации в 611 кодоне.

Медиана возраста проведения тиреоидэктомии- 24 года (n=66; min/max 4-65 лет Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология; SD ± 15,99 лет). Превентивная тиреоидэктомия проведена 1 пациенту в 4 года (мутация в 634 кодоне), по результату гистологического заключения - данных за наличие медуллярного рака не выявлено; на момент исследования уровень кальцитонина в границах обычных значений.

Таким макаром Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология, в нашем исследовании отмечена поздняя диагностика медуллярного рака и отсутствие всераспространенной практики «профилактической тиреоидэктомии» в Рф.

Гиперпаратиреоз. В проведенном исследовании первичный гиперпаратиреоз диагностирован у 4 пациентов, медиана возраста выявления- 30 лет (min/max 22-37 лет; SD ± 6,95 лет Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология). Беря во внимание мягкое течение заболевания, оперативное исцеление предпринято не было. Все пациенты имели мутацию в 634 кодоне.

^ Кожный амилоидоз. В нашем исследовании выявлен один пациент с мутацией в 634 кодоне. При проведении гистологического Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология исследования диагностирован кожный амилоидоз (лихеноид), назначено симптоматическое исцеление.


^ Составляющие заболевания фон Гиппеля-Линдау

У пациентов с заболеванием фон Гиппеля-Линдау кроме феохромоцитомы выявлялся эритроцитоз (n=26), ангиоматоз сетчатки (n=25), гемангиобластомы центральной нервной Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология системы (n=23), поликистоз (n=10) и рак почки (n=3), образования поджелудочной железы (n=12) и у 1 пациентки зафиксирован синдром Бругада.

Для сравнительной оценки были проанализированы сопутствующие заболевания и уровень эритроцитов в других группах. В группе Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология с синдромом МЭН 2 типа эритроцитоз выявлен у 2 пациентов (р<0,00001), поликистоз почки у 1 пациента (p=0,003). У пациентов со спорадической феохромоцитомой эритроцитоз выявлен у 3 пациентов (р=0,001), поликистоз почки у 1 пациента (р=0,03). Других компонент ассоциированных с заболеванием Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология фон Гиппеля-Линдау в 1 и 3 группе выявлено не было. Таким макаром, у пациентов с заболеванием фон Гиппеля-Линдау статистически значимо почаще встречаются перечисленные выше заболевания, чем в 1 и в 3 группах.


^ Клинические Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология особенности феохромоцитомы

Первичная диагностика феохромоцитомы

При анализе обстоятельств первичной диагностики феохромоцитомы в 1 группе выявлено, что 50% (n= 33) феохромоцитом заподозрено на основании медицинской симптоматики, 30% (n= 20) после выявления медуллярного рака щитовидной железы, у 11% (n= 7) начально Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология выявлена инциденталома надпочечника и 9% (n= 6) феохромоцитом диагностировано на основании известного домашнего анамнеза, который при кропотливом опросе пациентов выслеживался у 44% (n=29).

У пациентов из 2 группы 80% (n=49) феохромоцитом заподозрено на основании медицинской симптоматики, у 15% (n=9) пациентов первично Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология выявлена инциденталома надпочечника и 5% (n=3) феохромоцитом диагностировано на основании известного домашнего анамнеза, который при кропотливом опросе пациентов выслеживался у 29% (n=18).

Таким макаром, диагностика феохромоцитомы (и у пациентов с синдромом МЭН 2 типа Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология и с заболеванием фон Гиппеля-Линдау) почти всегда инициируется на основании жалоб пациентов. У нездоровых с МЭН 2 типа, также более ранешней диагностике феохромоцитомы содействует первичное выявление медуллярного рака щитовидной железы Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология (невзирая на то, что последний часто диагностируется в стадии клинических проявлений на фоне феохромоцитомы). Из этого следует, что, у пациентов с генетически-детерминированными синдромами феохромоцитома выявляется при плановом обследовании на основании известного отягощенного домашнего Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология анамнеза в 7% (n=9), когда при кропотливом опросе пациентов о заболеваниях их родственниках в 37 % (n=47) может быть заподозрить феохромоцитому. Выставленные данные, по нашему воззрению, подтверждают значимость информирования членов семьи первой степени родства Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология пациентов с генетически-детерминированной феохромоцитомой о необходимости обследования.

В 3 группе у 65% пациентов феохромоцитома заподозрена на основании медицинской симптоматики, у 35% пациентов основанием для обследования на предмет выявления феохромоцитом послужило выявление инциденталомы надпочечника, что в целом Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология подтверждает высшую частоту выявляемости инциденталомы в текущее время.


^ Возраст диагностики феохромоцитомы

У всех пациентов возраст первичного оперативного исцеления феохромоцитомы соответствовал возрасту установления диагноза феохромоцитомы.

У пациентов с синдромом МЭН 2 типа Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология 25 лет - медиана возраста, при котором было выполнено первичное хирургическое вмешательство по поводу феохромоцитомы (n=66; min/max 18-57 года; [21;40]; SD ± 11,6 лет). Самое преждевременное оперативное вмешательство по поводу феохромоцитомы у пациентов в группе с МЭН 2 типа Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология выполнено в возрасте 18 лет.

У пациентов с заболеванием фон Гиппеля-Линдау 18 лет - медиана возраста, при котором было выполнено первичное хирургическое вмешательство по поводу феохромоцитомы (n=61; min/max 7-57 года; [13;29]; SD ± 11,63 лет). Самое преждевременное Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология оперативное вмешательство по поводу феохромоцитомы у пациентов в группе с заболеванием фон Гиппеля-Линдау выполнено в возрасте 7 лет.

У пациентов со спорадической феохромоцитомой 47 лет - медиана возраста, при котором было выполнено первичное хирургическое вмешательство по Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология поводу феохромоцитомы (n=40; min/max 30-68 лет; [39,5;53]; SD ± 9,64 лет). Самое преждевременное оперативное вмешательство по поводу феохромоцитомы у пациентов в группе со спорадической феохромоцитомой выполнено в возрасте 30 лет (Рис. 2).



Набросок 2. Возраст Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология диагностики феохромоцитомы.

Понятно, что в популяции пациентов без генетического исследования средний возраст манифестации феохромоцитомы 40-50 лет. По данным нашей работы генетически-детерминированные феохромоцитомы почаще встречаются в более юном возрасте, а спорадические феохромоцитомы почаще встречаются в Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология возрасте старше 39 лет. По этой причине мы считаем возраст молодее 40 лет показанием для исключения генетической предпосылки феохромоцитомы.

Определено, что у пациентов с МЭН 2 типа феохромоцитома выявляется статистически значимо ранее, чем у пациентов Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология со спорадической феохромоцитомой (р>0,0000001). Также определено, что у пациентов с заболеванием фон Гиппеля-Линдау феохромоцитома выявляется статистически значимо ранее (49% - в детском возрасте), чем у пациентов с МЭН 2 типа (р=0,000004) и по сопоставлению с Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология пациентами со спорадической феохромоцитомой (р>0,0000001). Высочайшая частота выявления генетической предпосылки заболевания у малышей (по данным литературы она добивается 40%) подчеркивает потенциальную значимость генетического исследования в педиатрической практике при всем этом типе Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология опухолей.

Таким макаром, по нашему воззрению, у носителей RET-мутации каждогодний скрининг феохромоцитомы должен проводиться с 18-ти летнего возраста, а у пациентов с заболеванием фон Гиппеля-Линдау с 7-ми летнего возраста.




^ Нрав клинических Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология проявлений феохромоцитомы

В медицинской картине заболевания у пациентов с синдромом МЭН 2 типа преобладает наличие артериальной гипертензии (АГ) с кризовым течением (или в первый раз диагностированная, или ухудшение тяжести уже имеющейся гипертонии) - 73% (n=48). У 27% (n Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология=18) пациентов кровяное давление оставалось в границах обычных значений. У пациентов с артериальной гипертензией определено среднее наибольшее АД (кровяное давление): среднее наибольшее систолическое АД 200 [180;250] мм.рт.ст. и среднее наибольшее диастолическое Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология АД 120[100;130] мм.рт.ст.

Жалобы на более частое сердцебиение были у 42% (n=28) пациентов, завышенное потоотделение у 42% (n=28) пациентов, на мигрень у 36% (n=24) пациентов, на дрожь в теле у 36% (n=24) пациентов, эпизоды Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология гипотонии у 24% (n=16), боли в сердечко у 20% (n=13), тошнота либо/и рвота у 16% (n=11), гиперемия кожных покровов у 16% (n=11) пациентов. Нарушение углеводного обмена (сладкий диабет либо нарушение гликемии натощак) зафиксировано у 8 пациентов. Чувство ужаса либо Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология паническое расстройство не отмечал ни один пациент, невзирая на нередкое соотношение данного признака с феохромоцитомой. У 4 пациентов не было никакой медицинской симптоматики на фоне феохромоцитомы. При анализе последних пациентов, определено, что диагностическое Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология обследование на предмет наличия феохромоцитомы у 2 пациентов было проведено «прицельно» после выявления медуллярного рака щитовидной железы, у других 2-ух пациентов- при известном семейном анамнезе.

Во 2 группе в медицинской картине заболевания, также Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология преобладает наличие артериальной гипертензии – 96% (n=59). Только у 2-ух пациентов кровяное давление оставалось в границах обычных значений. Наибольшее АД у пациентов с АГ составило: систолическое 220[160;240]мм.рт.ст , диастолическое 110[100;130] мм.рт.ст.

Во Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология 2 группе жалобы на мигрень были у 64 % (n=48) пациентов, более частое сердцебиение у 48% (n=29) пациентов, завышенное потоотделение у 36% (n=22) пациентов, тошнота либо/и рвота у 16% (n=10). Нарушение углеводного обмена (сладкий диабет либо Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология нарушение гликемии натощак) зафиксировано у 6 пациентов, дрожь в теле у 8, боли в сердечко у 8, гиперемия кожных покровов наблюдалась у 2 пациентов, 4 пациента сетовали на чувство ужаса либо панические состояния. У всех пациентов этой Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология группы была та либо другая клиническая симптоматика на фоне феохромоцитомы.

В 3 группе в медицинской картине заболевания, также преобладает наличие артериальной гипертензии – 86% (n=34). Только у 1-го пациента кровяное давление оставалось в границах обычных значений Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология. Наибольшее АД у пациентов с АГ составило: систолическое 200 [170;220] мм.рт.ст, диастолическое 110[100;130] мм.рт.ст.

В 3 группе жалобы на мигрень были у 47 % (n=26) пациентов, более частое сердцебиение у 46% (n=19) пациентов, завышенное Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология потоотделение у 38% (n=14) пациентов и дрожь в теле у 31% (n=12) пациентов. Боли в сердечко волновали 7 пациентов, тошнота либо/и рвота 3 пациентов, нарушение углеводного обмена (сладкий диабет либо нарушение гликемии натощак) зафиксировано у Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология 3 пациентов, гиперемия кожных покровов наблюдалась у 2 пациентов, эпизоды гипотонии у 1 пациента и 1 пациент сетовал на чувство ужаса либо панические состояния. У всех пациентов в этой группе была та либо другая клиническая симптоматика на Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология фоне феохромоцитомы.

Статистически важные различия были получены относительно частоты встречаемости артериальной гипертензии в группе (меж 2 и 3 группой, меж 2 и 1 группой): артериальная гипертензия почаще встречалась у пациентов с заболеванием фон Гиппеля-Линдау; мигрени Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология (меж 1 и 2 группой, меж 1 и 3 группой): боль в голове почаще встречалась у пациентов с заболеванием фон Гиппеля-Линдау и у пациентов со спорадической феохромоцитомой; эпизодов гипотонии (меж 1 и 2 группой, меж Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология 1 и 3 группой): эпизоды гипотонии почаще встречалась у пациентов с синдромом МЭН 2 типа; панических расстройств (меж 1 и 2 группой), которые встречались почаще у пациентов с заболеванием фон Гиппеля-Линдау; бессимптомного течения заболевания (меж 1 и Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология 2 группой): отсутствие медицинской симптоматики наблюдалось почаще у пациентов с синдромом МЭН 2 типа (Рис.3).



Набросок 3. Клинические проявления феохромоцитомы.

Клинические симптомы феохромоцитомы обоснованы секреторными особенностями опухоли. В связи с чем, были исследованы характеристики экскреции метилированных Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология катехоламинов в группах.

Также, при анализе пациентов с синдромом МЭН 2 типа, без клинических проявлений феохромоцитомы было отмечено, что размер опухоли у данных пациентов не превосходил 2 см. Для доказательства догадки, о том, что маленькие Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология по размеру опухоли имеют низкую секреторную активность нами проведен корреляционный анализ размера опухоли и характеристик метилированных катехоламинов.


^ Лабораторная диагностика феохромоцитомы

Тип опухолевой секреции

При анализе характеристик экскреции метилированных катехоламинов в группах отмечено, что для Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология пациентов из 1 группы характерен преимущественный адреналиновый тип секреции (метанефриновый тип экскреции), это значит, что почти всегда уровень метанефрина превосходит уровень норметанефрина (82/18%; р<0,00001). Также, у пациентов из этой группы выявлено, что уровень Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология метанефрина, в среднем, превосходит верхнюю границу нормы (средняя по группе амплитуда/кратность превышения верхней границы нормы) в 6,6 раза (2285 мкг/день), а уровень норметанефрина в 3,7 раза (1628 мкг/день).

Для пациентов из 2 группы характерен Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология преимущественный норадреналиновый тип секреции (норметанефриновый тип экскреции), во всех случаях (100%) уровень норметанефрина превосходит уровень метанефрина. Также, у пациентов из этой группы выявлено, что уровень метанефрина, в среднем, превосходит верхнюю границу нормы в 1,04 раза Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология (358 мкг/день), а норметанефрин в 14,5 раза (6389 мкг/день).

Для пациентов из 3 группы достоинства для определенного вида секреции выявлено не было (смешанный тип), пациенты, фактически, в одинаковой мере имели как адреналиновый так и Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология норадреналиновый тип секреции (52% и 48% соответственно, р>0,05). Также, у пациентов из этой группы выявлено, что уровень метанефрина, в среднем, превосходит верхнюю границу нормы в 8,3 раза (2877 мкг/день), а норметанефрин в 9,3 раза (4100 мкг/день) (Табл Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология.1-4).




Среднее значение/

Кратность увеличения

метанефрина

Среднее значение/

Кратность увеличения

норметанефрина

Преим.

тип секреции

1 группа

(n=17)

2285

6,6

1628

3,7

А/НА

(82/18%)

р<0,00001

2 группа

(n=18)

358

1,04

6389

14,5

А/НА

(0/100%)

3 группа

(n=23)

2877

8,3

4100

9,3

А/НА

(52%48%)

р>0,05

Таблица 1. Кратность увеличения метилированных катехоламинов и тип преобладающей секреции.




Медиана

IQR

Min/Max

SD

1 группа (n=17)

1170

[770; 2008]

301 / 11990

3362,07

2 группа (n Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология=18)

267

[180; 437]

86,8 / 1123

256,95

3 группа (n=23)

2321

[1235;3158]

588 / 9356

2230,68

Таблица 2. Черта характеристик метанефрина в группах.




Медиана

IQR

Min/Max

SD

1 группа (n=17)

921

[490;1101]

244 / 8342

2323,16

2 группа (n=18)

6416

[3844;9073]

673 / 12491

3133,26

3 группа (n=23)

2500

[1415;5589]

602 /12844

3655,85

Таблица 3. Черта характеристик норметанефрина в группах.




Метанефрин

Норметанефрин

1 группа/2 группа

р=0,000018

р=0,00011

1 группа/3 группа

р=0,0065

р=0,0006

2 группа/3 группа

р<0,00001

р=0,027

Таблица 4. Различия Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология в экскреторной характеристике групп.

Таким макаром, для феохромоцитомы в рамках синдрома МЭН 2 типа характерен преимущественный адреналиновый тип секреции, для пациентов с заболеванием фон Гиппеля-Линдау – норадреналиновый, а для пациентов со Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология спорадической феохромоцитомой смешанный тип секреции. Также, при сопоставлении представленных групп можно отметить последующую тенденцию: для пациентов с МЭН 2 типа типично низкоамплитудное увеличение норметанефрина на фоне среднеамплитудного увеличения метанефрина. Для пациентов с заболеванием фон Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология Гиппеля-Линдау типично высокоамплитудное увеличение норметанефрина при низкоамплитудном повышении метанефрина, а для пациентов со спорадической феохромоцитомой типично высокоамплитудное увеличение как метанефрина так и норметанефрина относительно верхней границы нормы.

Секреторная особенность опухоли может Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология определять диагностическую концепцию и стратегию предстоящего обследования пациентов. При изолированной секреции норадреналина можно полагать наличие заболевания фон Гиппеля-Линдау, а при преимущественной секреции адреналина, когда существует высочайшая возможность наличия синдрома МЭН 2 типа Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология, нужны исследование RЕТ и обследования на предмет наличия МРЩЖ.


^ Размер опухолевой ткани (суммарный) и опухолевого узла

В 1 группе размер опухолевого узла 3 см (Ме) (n=140 [2;4,5] min/max 0,7 -10; SD 1,71), во 2 группе размер опухолевого Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология узла 3,3 см (Ме) (n= 139[2,29;5] min/max 1 -8; SD 1,73), в 3 группе 4,5 см (Ме) (n= 40[4; 5,5] min/max 2,5-12; SD 1,92). При сопоставлении групп относительно размера опухолевого узла получены статистически достоверные различия: меж 1 и 2 группой р = 0,019, меж 1 и 3 группой р<0,0000001, меж 2 и Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология 3 группой р=0,00018.

Таким макаром, наибольший размер опухоли выявлен у пациентов со спорадической феохромоцитомой. Может быть, более ранешняя диагностика феохромоцитомы у пациентов с генетически-детерминированной феохромоцитомой еще на шаге малых размеров опухоли обоснована Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология курацией пациентов с известным отягощенным семейным анамнезом и с выявлением МРЩЖ, который содействует обследованию для исключения феохромоцитомы. В целом, выставленные данные согласуются с данными других исследователей: в общей популяции пациентов с феохромоцитомой Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология средний размер опухоли составляет 3-5 см.

Для пациентов с мультицентрическим вариантом поражения оценивался размер опухолевой ткани (сумма поперечников опухолевых узлов у 1-го пациента конкретно перед исследованием дневной мочи на метилированные катехоламины Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология). В 1 группе размер опухолевой ткани 3,5 см (Ме) (n= 17 [2; 6,7] min/max 1 -18,5; SD 4,71), во 2 группе размер опухолевой ткани 6,75 см (Ме) (n= 18 [4,5; 11,5] min/max 2 -20; SD 4,65). В 3 группе (n=40) мультицентрическое поражение не встречалось, по этой причине размер Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология опухолевой ткани соответствовал размеру опухолевого узла: 4,5 см (Ме).

При сопоставлении групп относительно размера опухолевой ткани статистически важные различия меж группами не получены: р ≥ 0,05. Определение размера опухолевой ткани проведено для следующего определения корреляции меж Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология показателями метилированных катехоламинов и размером опухоли (опухолевой ткани).


^ Корреляция меж показателями метилированных катехоламинов и размером опухолевой ткани

При сопоставлении характеристик метилированных катехоламинов и размера опухолевой ткани в 1 и 3 группах корреляций выявлено Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология не было. В первой группе выявлены умеренные положительные корреляции меж размером опухолевой ткани и показателями экскреции метанефрина (r=0,77;p=0,0003), норметанефрина (r=0,75;p=0,0006) (Рис. 4).



Набросок 4. Корреляция меж размером опухолевой ткани (см) и показателями Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология экскреции метилированных катехоламинов (мкг/день).

Таким макаром, у пациентов с МЭН 2 типа, чем меньше размер опухоли, тем меньше уровень катехоламинов. Из этого следует, что у пациентов с синдромом МЭН 2 типа выявление опухоли Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология надпочечника при всех показателях катехоламинов, в том числе и в границах «серой зоны», нужно расценивать как манифестацию феохромоцитомы, без проведения подтверждающих тестов.


^ Топографические особенности феохромоцитомы

Двухстороннее поражение надпочечников

У 44% пациентов (n=29) с МЭН Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология 2 типа первично диагностировано двухстороннее поражение надпочечников (синхронное), у 30 % (n=20) после проведения хирургического исцеления феохромоцитомы с одной стороны, в предстоящем развивалась опухоль в другом надпочечнике (метахронное). В целом, у пациентов 1 группы двухстороннее поражение Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология надпочечников выявлено в 74% случаев (n=49), а у 26% пациентов (n=17) на момент исследования диагностировано однобокое поражение надпочечника.

У пациентов с заболеванием фон Гиппеля-Линдау двухстороннее поражение надпочечников выявлено в 90% случаев (n=55; 46% синхронное (n=28) и Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология 44 метахронное (n=27)). У 10 % пациентов (n=6) этой группы диагностировано однобокое поражение.

В целом, у 82% пациентов (n=104) с генетически-детерминированной феохромоцитомой выявлено двухстороннее поражение надпочечников. Из их у 45% (n=57) первично диагностировано двухстороннее поражение, а у 37% (n Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология=47) после проведения хирургического исцеления феохромоцитомы с одной стороны, в предстоящем развивалась опухоль в другом надпочечнике (Рис. 5).



Набросок 5. Черта поражения надпочечника.

Осознание патогенеза генетически-обусловленных форм феохромоцитом, когда любая нейроэндокринная клеточка имеет Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология потенциал для развития опухоли, обусловленный определенной мутацией, приводит к необходимости планирования обследования пациентов и после первичной операции по поводу феохромоцитомы. Таким макаром, беря во внимание высшую распространенность двухстороннего поражения у пациентов с генетически Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология-детерминированной феохромоцитомой, после проведения хирургического исцеления феохромоцитомы надпочечника с одной стороны, принципиально следующее наблюдение, с целью выявления феохромоцитомы другого надпочечника. В качестве рутинного исследования рекомендовано проведение каждогоднего анализа на метилированные катехоламины Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология.


^ Вненадпочечниковая локализация феохромоцитомы

В 1 группе (n=66) ни у 1-го пациента не выявлена вненадпочечниковая локализация феохромоцитомы. Во 2 группе (n=61) вненадпочечниковая локализация феохромоцитомы (параганглиома) выявлена у 16,4 % пациентов (n=10). Из их у 1-го пациента 1 параганглиома грудной Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология полости и у 9 пациентов параганглиомы забрюшинного места.

Таким макаром, для пациентов с синдромом МЭН 2 типа свойственна только надпочечниковая локализация феохромоцитомы, что стопроцентно коррелирует с литературными данными.

В связи с этим, топическая диагностика Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология феохромоцитомы при синдроме МЭН 2 типа (в отличие от пациентов с норадреналиновым типом секреции) может быть ограничена брюшной полостью и проведение сцинтиграфии с I131-МЙБГ и других визуализирующих способов, для поиска Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология вненадпочечниковой феохромоцитомы нецелесообразно.


^ Метастазы феохромоцитомы и гистологическая черта опухоли

Согласно аспектам ВОЗ, злокачественное строение опухоли из хромаффинной ткани определяется наличием метастазов, а не обыкновенными морфологическими аспектами.

В 1 и в 3 группе (n=66 и n=40) метастазы феохромоцитомы Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология у всех пациентов отсутствовали. Во 2 группе (n=61) у 4 пациентов (6,6%) выявлены метастазы феохромоцитомы в печень (n=2), кости черепа (n=1) и позвоночник (n=2).

Таким макаром, в целом, можно отметить маленький риск злокачественной Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология феохромоцитомы у пациентов в рамках наследного синдрома. У пациентов с синдромом МЭН 2 типа злокачественная феохромоцитома не встречается. По нашему воззрению, решать обследование с целью выявления метастазов феохромоцитомы, как и вненадпочечниковой локализацией опухоли Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология у пациентов с синдромом МЭН 2 типа нецелесообразно.


^ Повторное хирургическое вмешательство при рецидиве феохромоцитомы после резекции надпочечника

В 1 группе 5 пациентов (3 пациента с мутацией 634 кодона, 1 пациент с мутацией 918 кодона и 1 пациент без генетического исследования) перенесли органосохраняющую операцию при Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология удалении феохромоцитомы (резекция надпочечника с опухолью). Все имели рецидив опухоли с оперированной стороны через 7 лет (Ме) (min/max 1-25 года; SD ± 9,69 лет). Одной пациентке было проведено 6 оперативных вмешательств на одном и Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология том же надпочечнике, при проведении последнего появились пери- и послеоперационные отягощения повлекшие погибель пациентки. Основная причина осложнений - выраженный рубцовый процесс в области операции.

Во 2 группе 8 пациентов перенесли органосохраняющую операцию при удалении Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология феохромоцитомы. Все имели рецидив опухоли с оперированной стороны. Медиана времени до рецидива - 13 лет (min/max 1-27 года; SD ± 9,34 лет). 5 пациентов были прооперированы повторно без осложнений. У 3 пациентов появились пери- и послеоперационные отягощения: абсцесс, нижнедолевая пневмония, кровотечение Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология.

Таким макаром, 10% пациентов (n=13) с генетически-детерминированными феохромоцитомами (n=127) перенесли органосохраняющую операцию при удалении феохромоцитомы, после которой у всех пациентов (100%) выявлен рецидив опухоли с оперированной стороны через 10 лет (min/max Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология 1-27 года; SD ± 9,16 лет). У 4 пациентов появились пери- и послеоперационные отягощения: панкреатический абсцесс, нижнедолевая пневмония, кровотечение. Основная причина осложнений - выраженный рубцово-спаечный процесс в области операции (Табл. 5).



Таблица 5. Повторное хирургическое вмешательство при рецидиве феохромоцитомы после Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология резекции надпочечника.

Для ответа на вопрос о причине настолько больших цифр рецидива был исследован нрав поражения в границах 1-го надпочечника.


^ Мультицентрическое поражение

В 1 группе (n=66) мультифокальное поражение выявлено в 62% случаев (n=41), во Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология 2 группе (n=61) в 53% случаев (n=32). В целом, мультифокальное поражение при генетически-детерминированных феохромоцитомах отмечено в 58% случаев. Статистически важных различий меж 1 и 2 группами по данному признаку не получено (р>0,05). В группе Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология пациентов со спорадической феохромоцитомой (n=40) данных за первично-множественное поражение получено не было.

Таким макаром, для наследной формы феохромоцитомы типично мультицентрическое поражение, предполагающее прогрессирование первично-множественного процесса из остатка надпочечника, что и является Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология предпосылкой 100% местного рецидива феохромоцитомы после органосохраняющих операций.

В связи с чем, всем клиентам с генетически-детерминированной феохромоцитомой нужно советовать конкретный объем оперативного исцеления - адреналэктомия с опухолью.

Выводы

  1. Генетически-детерминированные феохромоцитомы отличаются лабораторными Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология и топическими особенностями, требующими дифференцированного подхода к диагностике и исцелению.

  2. При генетически-детерминированной феохромоцитоме отмечена ранешняя манифестация опухоли (до 40 лет).

  3. Для феохромоцитомы в рамках синдрома МЭН 2 типа характерен преимущественный адреналиновый тип секреции, а для Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология феохромоцитомы при заболевания фон Гиппеля-Линдау – норадреналиновый.

  4. У пациентов с синдромом МЭН 2 типа выявлена положительная корреляция меж размером опухоли и показателями экскреции метилированных катехоламинов. Ложноотрицательные результаты лабораторной диагностики феохромоцитомы при синдроме МЭН Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология 2 типа могут быть обоснованы низкой активностью опухолей малых размеров.

  5. У пациентов с синдромом МЭН 2 типа и заболеванием фон Гиппеля-Линдау двухстороннее поражение надпочечников отмечено в 82% наблюдений (синхронное либо метахронное), при Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология этом для пациентов с синдромом МЭН 2 типа не типично злокачественное и вненадпочечниковое поражение.

  6. У 58% пациентов с синдромом МЭН 2 типа и заболеванием фон Гиппеля-Линдау выявлен мультицентрический нрав опухоли в границах надпочечника, что Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология, явилось предпосылкой 100%-ого местного рецидива после органосохраняющей операции.


^ Практические советы

  1. Всем клиентам с феохромоцитомой молодее 40 лет, клиентам с двухсторонней и мультицентрической феохромоцитомой, с отягощенным семейным анамнезом рекомендовано исключение генетической предпосылки заболевания с учетом синдромальных Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология проявлений.

  2. У пациентов с на генном уровне подтвержденным синдромом МЭН 2 типа каждогоднее обследование (лабораторное и/либо топическое) на предмет феохромоцитомы должно начинаться не позже 18-летнего возраста. У пациентов с заболеванием фон Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология Гиппеля-Линдау не позже 7- летнего возраста.

  3. При изолированной экскреции норметанефрина исследование RЕТ и обследование на предмет наличия медуллярного рака щитовидной железы нецелесообразно.

  4. При синдроме МЭН 2 типа и/либо при выявлении изолированной экскреции метанефрина поиск метастазов Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология и вненадпочечниковой локализации феохромоцитомы не целесообразен.

  5. У пациентов с на генном уровне подтвержденным синдромом МЭН 2 типа опухоль надпочечника нужно расценивать как феохромоцитому независимо от данных лабораторного исследования, подтверждающие испытания нецелесообразны.

  6. Клиентам с Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология наследными формами феохромоцитомы после проведения однобокого хирургического исцеления, показано каждогоднее наблюдение для выявления опухоли другого надпочечника.

  7. У пациентов с генетически-детерминированными синдромами при однобокой феохромоцитоме нужно выполнение адреналэктомии с опухолью, при обоесторонней Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология феохромоцитоме -тотальная адреналэктомия. Проведение органосохраняющей операции не показано.


^ Перечень публикаций по теме диссертации

  1. Феохромоцитома. Методы обследования и исцеления пациентов в эндокринологии. Часть II // Методические советы. Под ред. Дедова И.И., Мельниченко Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология Г.А.- М.- 2008. / соавт. Трошина Е.А., Мазурина Н.В., Молашенко Н.В., Комшилова К.А.

  2. В первый раз выявленные большие образования надпочечников. Диагностика и дифференциальная диагностика // Пособие для докторов, оказывающих специализированную Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология мед помощь. Под ред. Дедова И.И., Мельниченко Г.А. – М. – 2009. - С.66 /соавт. Трошина Е.А., Молашенко Н.В., Бельцевич Д.Г., Ремизов О.В.

  3. Особенности диагностики и исцеления феохромоцитомы при синдроме МЭН 2 типа Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология// Тезисы и доклад Всероссийского конгресса «Высокие технологии в эндокринологии». Москва, 23-26 ноября, 2009, С. 338/ соавт. Бельцевич Д.Г., Трошина Е.А., Тюльпаков А.Н.

  4. В первый раз выявленные большие образования надпочечников. Диагностика и дифференциальная Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология диагностика // Методические советы для докторов, оказывающих специализированную мед помощь. Под ред. Дедова И.И., Мельниченко Г.А. – «Consilium medicum», 2009. – Т. 11- №12- С.76-94/ соавт. Трошина Е.А., Молашенко Н.В., Бельцевич Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология Д.Г., Ремизов О.В.

  5. Большие образования надпочечников (диагностика и дифференциальная диагностика) Обзор литературы // «Проблемы эндокринологии», 2010.- №1.-С.48-52/ соавт. Молашенко Н.В., Солдатова Т.В., Рогаль Е.А.

  6. Феохромоцитома. Лекция // «Проблемы эндокринологии», 2010.-№1.-С Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология.63-71 /соавт. Бельцевич Д.Г., Трошина Е.А.

  7. Лабораторная диагностика феохромоцитомы. Обзоры // «Проблемы эндокринологии», 2010.- №4- С.39-43. / Трошина Е.А., Бельцевич Д.Г.


Перечень сокращений

NF1 - нейрофиброматоз 1 типа

RET - REarranged during Transfection; перестройка во время трансфекции

SDH – сукцинатдегидрогеназа

VHL - болезнь /синдром фон Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14. 01. 02-эндокринология Гиппеля- Линдау

А - адреналин

АД – кровяное давление

ВОЗ - глобальная организация здравоохранения

КТ - компьютерная томография

МЙБГ - метайодбензилгуанидин

МРТ - магнитно-резонансная томография

МРЩЖ - медуллярный рак щитовидной железы

МСКТ - мультиспиральная компьютерная томография

МЭН –множественные эндокринные неоплазии

НА - норадреналин

УЗИ – ультразвуковое исследование




feodalnoe-pravo-germanii.html
feofan-prokopovich-kak-avtor-tragedii-vladimir-feofan-prokopovich-kak-teoretik-oratorskogo-iskusstva.html
feohromocitomaparaganglioma-kliniko-geneticheskie-aspekti-diagnostiki-i-lecheniya-14-01-02-endokrinologiya.html